Mitokondriell dysfunksjon –

En epidemi av psykisk uhelse skyller over vesten

På verdensbasis lider hver åttende person av en mental lidelse (1) og i Norge går 20% av alle helserelaterte utgifter til behandling av psykiske lidelser (2). HUNT-undersøkelsen ved NTNU dokumenterte en dobling i symptomer på angst og depresjon blant unge mellom 2010 og 2020, parallelt med en markant økning i bruk av sosiale medier, kroniske sykdommer og bruk av smertestillende medisiner (3). ADHD-ratene blant barn og ungdom i USA økte med 41% mellom 2003 og 2012 (4), depresjonsratene blant samme gruppe økte med 68% mellom 2006 og 2017 (5), og en studie fant en økning på 175% i autismespekterlidelser bare de siste ti årene (6). Andre psykiske lidelser som bipolar lidelse, angst og schizofreni har også økt markant de siste tiårene (7).

Hva skyldes den eksponentielle økningen i psykiske lidelser på verdensbasis? Noen hevder at det vi ser i hovedsak er en økning i gjenkjenningen og diagnostiseringen av mentale problemer, ikke av den faktiske prevalensen. Omfattende befolkningsundersøkelser viser midlertidig at økningen i psykiske lidelser har funnet sted uavhengig av økningen i diagnostisering (7). Logisk sett virker det dessuten lite plausibelt at for eksempel like mange barn hadde ADHD for 40 år siden som i dag, men at foreldrene og lærerne «ikke la merke til» at de fikk raseriutbrudd eller ikke klarte å sitte stille i klasserommet på 80-tallet. Litt flåsete sagt må man nesten spørre hvor det var alle barna med ADHD eller ASD «gjemte seg» før vi fikk mer åpenhet og bevissthet rundt psykisk helse. Den negative utviklingen er med andre ord reell, og spørsmålet blir hvordan vi skal forstå den. Når alle psykiske lidelser har økt signifikant i en og samme tidsperiode, er det trolig nødvendig å gå bort ifra konseptualiseringen av hver enkelt lidelse eller diagnosekategori som unik, og med et bestemt sett årsaksmekanismer og genetiske predisposisjoner. Det oppstår et behov for å finne ut om den negative utviklingen drives av en eller noen få fellesfaktorer. Dette behovet styrkes dessuten ytterligere i lys av forskningen som viser at personer med en psykisk diagnose har forhøyet risiko for å ha flere. I en undersøkelse av danske helseregistre fra 2019 fant forskerne at personer som har én psykisk lidelse, har to til tre ganger økt sjanse for å ha en hvilken som helst (!) annen psykisk lidelse (8). De fant altså en sterk bidireksjonal korrelasjon mellom diagnoser som egentlig ikke anses for å være korrelert, som f.eks. Schizofreni og Autisme, OCD og demens, eller en hvilken som helst annen kombinasjon du kan tenke på. 

Parsimonitetsprinsippet

Parsimonitetsprinsippet, også kalt Ockhams barberkniv, sier at når vi står ovenfor mange potensielle forklaringer på et fenomen så er den forklaringen som inneholder færrest mulig antakelser, men fortsatt forklarer fenomenet sannsynligvis korrekt (9). I vitenskapelig forskning blir prinsippet hyppig anvendt, da enkle forklaringer som oftest er mer empirisk testbare. For eksempel er Darwins utviklingslære som postulerer naturlig utvalg som en forklaring på all artsutvikling, mye enklere å teste empirisk enn en teori som sier at hver art er resultatet av en separat skapelsesakt – og følgelig er evolusjonsteorien overlegen. Psykologisk forskning er midlertidig preget av lav parsimonitet. Den amerikanske diagnosemanualen (DSM – 5) består av omtrent 298 diagnoser (10), og ulike forskningstradisjoner og teoretiske perspektiver foreslår noenlunde distinkte forklaringsmekanismer for de ulike diagnosene og/eller diagnosekategoriene. Noen vil kunne hevde at dette er et naturlig resultat av den menneskelige psykens uendelige kompleksitet, men et slikt argumentet faller i stor grad under sin egen vekt hvis vi aksepterer premissene som legger til grunn at alle psykiske sykdommer har økt markant i en og samme tidsperiode og at risikoen for å ha én psykisk diagnose øker risikoen for å ha flere. 

Dagens behandlingsparadigme: psykiske sykdommer som kjemiske ubalanser

Siden Prozac ble godkjent av de amerikanske helsemyndighetene i 1987, har den farmakologiske behandlingstilnærmingen som legger til grunn at psykisk sykdom skyldes kjemiske ubalanser i hjernen, fått stort gjennomslag i vestlig psykiatri. Legemiddelselskapene har på løpende bånd utviklet medisiner som har til hensikt å rette opp i disse kjemiske ubalansene. Antipsykotika blokkerer for eksempel dopaminreseptorer i hjernen for å stabilisere dopaminproduksjonen hos psykotiske pasienter (11), antidepressiva øker serotonintilgjengeligheten i hjernen til deprimerte ved å hemme gjenopptak av serotonin fra synapsespalten (12), og ritalin virker på lignende vis ved å øke tilgjengeligheten av dopamin og noradrenalin hos personer med ADHD (13). Tenk om vi bare hadde visst mye tidligere at det var så enkelt som at depresjon skyldes overdrevent gjenopptak av serotonin i nerveceller. Freud kunne simpelthen gitt pasientene sine noen serotoninboostere og sendt dem hjem istedenfor å kaste bort livet sitt på å grave i barndomstraumer og tyde drømmer. Maslow hadde ikke trengt å lage noen behovspyramide hadde han visst at selvrealisering kan kjøpes på blå resept. Og la oss ikke glemme alle de rottene vi kunne reddet hadde Skinner visst at all menneskelig adferd styres av mengden serotonin som forblir i synapsespalten. 

Fra spøk til alvor, mens den medikamentelle tilnærmingen til psykiske lidelser har dominert vestlig psykiatri, så har det skjedd en ganske parallell økning i de lidelsene som medisinene har til hensikt å behandle. Hva skyldes dette? Er medisinene egentlig bare en «quick fix» som reduserer symptomtrykket ved å rette opp den kjemiske ubalansen, men som egentlig ikke angriper de bakenforliggende årsakene til at denne ubalansen oppstod? En slik antakelse styrkes av det faktum at legemiddelselskapene som utvikler disse medisinene har mange milliarder kroner å tjene på å selge syntetisk fremstilte piller som lover resultater uten at det krever innsats fra individets side, og tilsvarende summer å tape på at individer begynner å sove godt, spise sunt og skaffer seg et robust sosialt nettverk. Dessuten bør det nevnes at forskningen på den symptomlindrende effekten av mange av disse medisinene er tvetydig og langt ifra konklusiv (14) (15).

Dr. Chris Palmer ved Harvarduniversitetet argumenterer for at vi må begynne å fokusere behandlingen mot de grunnleggende faktorene som styrer hjernens kjemi, fremfor å overfladisk manipulere noen nerveforbindelser i selve hjernen og tenke at «vipps, så er problemet løst» - for å sette det på spissen. Helt spesifikt argumenterer Palmer for at i bunn og grunn skyldes psykiske lidelser mitokondriell dysfunksjon, som fører til problemer med hjernens energimetabolisme (7). 

«Brain Energy Theory» - et parsimonisk alternativ til den kjemiske modellen

Mitokondriene er mest kjent som de små organellene i cellene våre som produserer den energien cellen trenger for å fungere, og i det hele tatt overleve. Dette gjør de ved å omdanne mat og oksygen til molekylet ATP, som er energivalutaen til menneskelige celler. En enkelt hjernecelle bruker mange milliarder ATP-molekyler i sekundet (!) og mitokondriene står bak 90-95% av all ATP-produksjon (7). Hvis hjernecellene ikke får produsert nok ATP på grunn av dysfunksjonelle mitokondrier, vil det raskt føre til forstyrrelser i signaloverføring, plastisitet og nevrotransmisjon. Nesten alle prosesser som påvirker fysisk og psykisk helse, fra stressresponsen til kalsiumregulering til cellevekst- og differensiering, er sterkt påvirket av mitokondrienes funksjon (7). I psykologisk kontekst er det kanskje særlig interessant at mitokondriene spiller en sentral rolle i produksjonen og frigjøringen av nevrotransmittere, og finnes derfor i stort antall rundt synapser. Mitokondriene har til og med en direkte innvirkning på hvordan gener kommer til uttrykk i cellekjernen. Dette ble demonstrert av Dr. Picard og kollegaer i en dyrestudie der de manipulerte antall dysfunksjonelle mitokondrier, og observerte flere epigenetiske endringer (16). 

Men hva er mitokondriell dysfunksjon? Gitt deres mange funksjoner er det vanskelig å lande på en entydig definisjon, men Chris Palmer oppsummerer det som at mitokondriene ikke klarer å produsere nok energi (ATP) til å dekke cellenes behov (7). Årsakene til dysfunksjonen kan være mange, og de er ofte knyttet til miljøfaktorer som vi kan regulere gjennom tiltak innen helse- og livsstil. Nesten alle psykiske diagnoser er assosiert med mitokondriell dysfunksjon, noe Palmer forklarer utfyllende i boken sin «Brain Energy». En viktig biomarkør for depresjon, nemlig ALC-molekylet, blir for eksempel produsert i mitokondriene (18) – og andre biomarkører som aminosyre- og lipidmetabolisme er sterkt påvirket av mitokondriefunksjon (19). På en annen side er bipolar lidelse knyttet til overdreven glukose- og laktosemetabolisme, som igjen fører til hypereksitabilitet (overaktivering) i hjernen. Begge disse faktorene er sterkt påvirket av mitokondriefunksjon, og dysfunksjonelle mitokondrier har blitt funnet hos bipolare pasienter i flere studier (7) (20). Oppsummert foreslår Palmer at mitokondriell dysfunksjon fører til psykisk sykdom gjennom fem distinkte mekanismer: celler blir overaktive (f.eks. celler som kontrollerer angst ved GAD), celler kan bli underaktive (f.eks. ved depresjon), celler utvikler seg abnormalt (f.eks. metabolske celler ved tidlig utvikling av autisme), celler krymper og dør (f.eks. ved demens), og celler får problemer med å vedlikeholde seg selv (kan spille en rolle i alle psykiske sykdommer). Felles for alle disse mekanismene er at de handler om problemer med energimetabolismen til cellene, og at mitokondriell dysfunksjon er hovedriveren bak dette (7). 

I motsetning til den kjemiske modellen som postulerer en bestemt kjemisk forklaring på hver lidelse, lever Palmers teori opp til parsimonitetsprinsippet. Teorien understøttes også av forskning som viser sammenhengen mellom mitokondriefunksjon og metabolisme, og psykisk helse. Men hva forårsaker den mitokondrielle dysfunksjonen, og hva kan vi gjøre hvis teorien stemmer? 

Hva påvirker mitokondrienes funksjon, og hva kan vi gjøre på behandlingsfronten? 

Mitokondriefunksjonen og metabolismen vår er i stor grad et resultat av den gjensidige påvirkningen mellom våre genetiske predisposisjoner, og hvilke miljøfaktorer vi eksponeres for.

De samme faktorene kan føre til mitokondriell dysfunksjon hos noen, men ikke hos andre, og konsekvensene av dysfunksjonelle mitokondrier kan variere fra person til person basert på genetiske og epigenetiske mekanismer. Følgelig vil symptomene som utvikler seg og deres alvorlighetsgrad også variere mellom individer (7). De gode nyhetene er at enkeltgener sannsynligvis ikke kausalt forårsaker psykiske lidelser. Trolig er det mer avgjørende hvordan epigenetiske mekanismer påvirker hvorvidt eller hvordan genene kommer til uttrykk (7). For eksempel er lave nivåer av det såkalte NAD-molekylet knyttet til svekket energiproduksjon i mitokondriene og epigenetiske endringer. I en langtidsstudie av mus fant forskere at mødre som fikk tilskudd av dette molekylet fikk barn med bedre glukoseregulering og fysiske prestasjoner – samt mindre angst, bedre hukommelse og mer nevrogenese helt inn i voksen alder (21). Med andre ord, ikke alle med de samme «dårlige» genene får metabolske problemer. Ved å optimalisere miljøforholdene våre kan vi gjøre mye for å redusere risikoen for psykisk sykdom. 

Sammenhengen mellom kosthold og spisevaner og mitokondriefunksjon

Mangel på vitaminer som tiamin, folat og vitamin B12 fører direkte til svekket energiproduksjon i mitokondriene, og dette kan forårsake eller forverre symptomer på tvers av diagnosekategorier. Men kvaliteten på maten man spiser, typen mat man spiser, og hvor ofte man spiser har også stor betydning. Alle disse faktorene har innvirkning på tarmhelsen, som ifølge omfattende dyrestudier og mindre menneskestudier spiller en viktig rolle i psykiske lidelser som schizofreni, autisme, depresjon, bipolar lidelse og spiseforstyrrelser (7). Betydningen av tarmhelse for hjernens funksjon kommer av at signaler blir formidlet mellom fordøyelseskanalen og hjernen gjennom den såkalte tarm-hjerne aksen (22). Denne kommunikasjonen er viktig for regulering av følelser og adferd. Et enkelt eksempel som illustrerer viktigheten av en sunn tarmhelse er at 90% av all serotoninproduksjon skjer i fordøyelseskanalen (23). Tarmhelsen kan forbedres ved å unngå matvarer som fremkaller tarminflammasjon (f.eks. ultraprosessert mat, sukker), og legge til mer av matvarer som støtter veksten av sunne tarmbakterier (f.eks. fermenterte grønnsaker, kefir). 

En økende mengde forskningslitteratur peker videre i retning at redusert insulinfølsomhet (insulinresistens) svekker mitokondrienes evne til å produsere den energien (ATP), som er avgjørende for hjernens normale funksjon (7). Dette underbygges videre av at personer med diabetes 2 har betydelig høyere forekomst av psykiske lidelser som klinisk depresjon, schizofreni og bipolar lidelse – også før sykdommen inntreffer (24) (25) (26). Diettintervensjoner som øker insulinfølsomheten og produksjonen av kroppens alternative energikilde, ketonlegemer, kan forbedre mitokondrienes funksjon (7). Ketonlegemer er kort sagt en energikilde som produseres av fettsyrer i leveren ved redusert tilgang på karbohydrater. Ved mangel på tilgang på karbohydrater f.eks. ved fasting eller en ketogen diett, øker produksjonen av disse molekylene som effektivt kan forsyne hjerneceller med energi – inkludert hjerneceller som sliter med å utnytte glukose. Både ketodietten, der inntaket av karbohydrater reduseres til et minimum og inntaket av fett økes, og intermitterende fasteintervensjoner, hvor man kun spiser innenfor faste tidsvinduer – har vist seg å kunne forbedre mitokondrienes evne til å produsere energi og redusere symptomer på psykiske lidelser (7). Ketodietten har blitt brukt til å behandle epilepsi helt siden 1920-tallet, og forskning på bruk av dietten mot psykiske lidelser viser lovende resultater. Chris Palmer har i sin egen kliniske praksis observert pasienter med alvorlige, behandlingsresistente psykotiske lidelser oppnå full remisjon ved å følge dietten (7)

Er mitokondriefunksjon fellesnevneren for alle psykiske sykdommer? 

Kosthold og spisevaner er bare en av mange faktorer som er viktige for at mitokondriene og hjernens energimetabolisme skal fungere optimalt. I boken «Brain Energy» forklarer Dr. Chris Palmer, hvordan faktorer som kjærlighet, sosiale relasjoner, mening med livet, inntak av alkohol og narkotiske stoffer, fysisk aktivitet og søvnmønstre kan være av signifikant betydning. En del forskning tyder til og med på at mange av de behandlingene vi allerede bruker, virker ved å påvirke mitokondriene. F.eks. har studier funnet at elektrokonvulsiv terapi (ECT) stimulerer mitokondriell aktivitet i viktige hjerneområder som hippocampus, striatum og corex (27). Vil spørsmålet om hvordan vi behandler psykiske lidelser i fremtiden være hovedsakelig et spørsmål om hvordan vi optimaliserer mitokondriens funksjon - ikke et spørsmål om hvordan vi utvikler medisiner som manipulerer kjemiske forbindelser i hjernen på en litt mer gunstig måte?